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      肿瘤免疫新靶点之>2019-07-24BB简介及下一代战略

      光阴:2019-07-24 文章来源:生物制药小编 打印 字号:大中小

      免疫检查点疗法出现彻底改变了癌症治疗办法。针对PD-1及其重要配体PD-L1的单克隆抗体已证明在多种癌症范例中具有抗肿瘤感化。然而,针对PD-1/PD-L1的疗法并不完全尽如人意:一些患者阅历疾速和持久的肿瘤消退,但大多数患者获得很小或没有显著的效果。为了增长对免疫疗法有反应的患者比例,医生和研究职员正在研究一系列令人眼花缭乱的新免疫调节靶点和治疗战略。此中一种很有盼望的战略是对免疫刺激受体激动感化以诱导免疫细胞活化。这种“共刺激”战略为临床开拓中的多种药剂供给了机制根底,包含靶向OX40,CD27,CD40,GITR和4-1BB的抗体。4-1BB,一种外面糖蛋白和肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族的成员,作为治疗靶点具有独特的吸引力。在这里,小编着重介绍>2019-07-24BB激动的基本原理,最近进入临床的4-1BB单克隆抗体(mAbs)的临床试验结果和下一代4-1BB靶向治疗战略。


      2019-07-24BB 简介

      2019-07-24BB(CD137)末了于1989年鉴定,末了被描述为由活化的细胞毒细胞和辅助性T淋巴细胞表达的诱导型基因。功效表征显示4-1BB与其重要配体4-1BBL互相感化正调节T细胞免疫。研究发现几种靶向4-1BB受体的抗体在体外可以或许为T细胞供给共刺激信号,复制了自然4-1BBL供给的激动感化。在移植抗宿主病的小鼠模子中,激动性4-1BB单克隆抗体的应用加剧了细胞毒性CD8+ T细胞介导的构造损伤并加快了心脏和皮肤同种异体移植物的排斥。T细胞上的4-1BB衔接触发信号级联,其导致抗细胞凋亡分子的上调,细胞因子分泌和细胞效应功效增强。在功效失调的T细胞中,4-1BB衔接显示出规复其效应功效的能力。4-1BB在增强T细胞细胞毒性中的感化为4-1BB单克隆抗体的开拓供给了迷信根据。


      末了认为4-1BB表达限于活化的T细胞,但后期研究发现4-1BB在全体造血和非造血细胞室中普遍表达。例如DC,活化的单核细胞和NK细胞,嗜中性粒细胞,嗜酸性粒细胞和肥大细胞。在NK细胞上,4-1BB信号传导可以或许增长抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。作为免疫活性的多功效调节剂(图1),4-1BB已成为癌症免疫疗法中有待探究的极具盼望的靶标。

      图1.4-1BB mAb多重免疫调节感化


      Urelumab

      Urelumab(BMS-663513)是一种全人的IgG4 mAb,是第一个进入临床试验的抗4-1BB治疗药物。 Urelumab不会阻断4-1BB与其配体的互相感化。末了的临床结果发表于2008年.尽管有令人鼓舞的疗效,但Phase1和Phase2阶段的数据显示肝脏毒性似乎与靶标和剂量无关,并阻碍了其临床开拓。2012年其从新开端并敏捷扩大至rituximab, cetuximab, elotuzumab和nivolumab组合测试临床试验(NCT01471210,NCT01775631,NCT02110082,NCT02252263,NCT02253992)。最近更新了urelumab上作为繁多疗法并与nivolumab结合应用的临床数据。再次,在0.3 mg/kg剂量下出现肝脏毒性信号,导致每个患者平均剂量为8 mg;8mg剂量的药代能源学曲线与0.1mg/kg剂量相当,但削减的剂量改良了肝毒性。更加重要的是,urelumab和nivolumab组合显示出一定的耐受性,在药物组合组治疗的患者中仅有16%阅历了3-4级治疗相干的不良事件(TRAE)。但低剂量urelumab单药治疗效果和与nivolumab结合治疗效果目前的临床数据并不抱负。尽管在耐受剂量下urelumab的临床活性无穷,但咱咱们仍然对激动剂抗-4-1BB mAb的睁开充斥等待。比如最近在转移性黑素瘤患者中应用urelumab的数据表明PD-L1阳性和PD-L1阴性肿瘤患者之间的反应率相似,表明urelumab可能扩大对抗PD-1 mAbs有反应的患者库;在人源化小鼠模子中应用urelumab的试验证实了urelumab的效力和免疫调节能力;在植入患者来源的胃癌并随后来自同一患者的PBMC的小鼠模子试验中,用urelumab和nivolumab的组合治疗减缓了肿瘤生长并增长了活化的人T细胞的数目。令人信服的临床前结果和不抱负临床试验的脱节可能是因为给药计划不充足所致。防止肝脏毒性所需的8mg扁平剂量可能太低,无法到达足够的偏向占用率和治疗活性。因此如何防止肝毒性并在TME中到达适当的药物暴露程度以到达治疗疗效值得研究。


      Utomilumab

      Utomilumab(PF-05082566)是人源化IgG2单克隆抗体,其激活4-1BB,同时阻断与内源性4-1BBL的结合。2014年申报了应用utomilumab的开端临床数据,并揭示了utomilumab相对付urelumab可能具有更高的平安性。utomilumab精彩的平安性使结合免疫治疗试验成为可能。目前,utomilumab正与avelumab(抗PD-L1 mAb)(NCT02951156)和与avelumab和OX40 mAb(NCT02554812)的首批三药结合免疫治疗计划正在停止临床试验。utomilumab是一种比urelumab更弱的激动剂。相比之下,utomilumab引起较少的4-1BB信号传导和较少的NF-kB诱导。utomilumab和urelumab mAb之间的已知差异包含:内在激动活性,免疫球蛋白亚类,Fc受体结合谱,4-1BB上的靶向表位和4-1BBL阻断能力。但两者的差异仍有很多基本的生化和内在机制成就值得研究。未来的临床试验将有助于阐明这些特性对抗4-1BB mAb活性的影响,并确定哪种激动程度治疗效果最佳。

       

      平安性

      最近对应用urelumab治疗的患者停止了全面的平安性阐发,证实了转氨酶和urelumab剂量之间的强烈关联。鉴于肝功效异常和肝脏TRAEs,研究职员已经停止了普遍的研究以了解4-1BB肝脏毒性的机制根底。在BALB / c和C57BL / 6小鼠中,用4-1BB mAb后出现了单核细胞炎症,重要由肝脏门静脉地区的浸润性T细胞构成.而这种毒性为T细胞和4-1BB依赖性而且没有出如今Rag-/-或4-1BB-/-小鼠中。肝脏浸润性T细胞不是寡克隆T细胞,而且研究表明相干的自己免疫反应不是由自己抗原驱动,而是由非特异性CD8+ T细胞激活导致。 CD8+ T细胞耗竭消除了肝脏的病理表征,和中和了TNF或IFN-g的感化。后来的研究证实4-1BB在未免疫小鼠肝脏和骨髓中约10%的CD8+ CD44 T细胞上表达,这可能解释了肝脏T细胞对抗4-1BB治疗的反应。其余研究如在乙型肝炎病毒转基因小鼠中,肝脏毒性是由非特异性记忆CD8+ T细胞以MHC-I非依赖性办法诱导的。目前正在停止的研究重要会合在研究骨髓室,重要是IL-27和Foxp3+调节性T的介导的肝毒性。对付4-1BB介导的抗肿瘤免疫与肝毒性的分歧情势的进一步机制研究为开拓具有优越副感化的新型4-1BB激动剂铺平了途径。目前重要挑衅是鉴定导致肝脏炎症的关键细胞事件,并制定解毒性和抗肿瘤功效的战略。


      鉴于临床前和已经进入临床的4-1BB mAb的配体阻断效应的差异,值得考虑阻断4-1BBL结合对毒性的影响。在试验研究中,Shuford等人测试了一系列抗鼠4-1BB抗体,发现4-1BB配体阻断与体外T细胞刺激无关。有趣的是,4-1BB mAb如3H3和2A对4-1BB配体结合具有相反的感化,但表示出相似的肝脏毒性特征。因此,在小鼠体系中,似乎4-1BB配体介入与否不能决>2019-07-24BB介导的毒性或抗肿瘤功效。目前停止的研究盼望确定人4-1BBL对肝毒性的重要性和其余潜在的4-1BB配体在驱动信号传导中的感化。已经有研究提出细胞外基质和Galectin-9都是4-1BB结合配体。因此进一步研究其余配体 - 受体互相感化对4-1BB信号传导尤为重要。


      考虑到临床试验相干的光阴,本钱和患者的用度,应用可以或许更精确地建模和预测免疫相干副感化的临床前体系将会加快鉴定限制性毒性和最佳的治疗组合。此中一个重要贡献是转基因小鼠,此中模子便有人免疫调节受体及其配体的基因被引入鼠对应的位点(敲入[KI]小鼠)。这些模子允许研究职员在功效性免疫体系的配景下研究治疗效果,和可以或许增进更精确的停止免疫相干毒性评估。人类细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)基因KI小鼠的睁开说明了这个战略的有用性。在CTLA-4 KI小鼠中,用CTLA-4 mAb处理出现了与抗CTLA-4 mAb ipilimumab治疗的患者中观察到的相同的自己免疫毒性。具有人Fc受体的KI小鼠供给了研究具有分歧人IgG亚型的治疗性抗体机制的体系。尽管IgG4和IgG2均诱导相似但无穷的ADCC,但仍不清楚urelumab和utomilumab之间亚型的差异是否有助于功效或平安性。除了发生更壮大的临床前模子外,预测免疫相干的副感化还必要更好地了解节制人类免疫力的根底遗传,表观遗传和环境因素。目前敲入人4-1BB的KI mice用于研究4-1BB mAb的功效和平安性的公司有CrownBio和Biocytogen。


      下一代战略

      目前正在停止多项极力以开拓新治疗战略,以使4-1BB激动感化最大化同时使4-1BB诱导的毒性最小化。目前三种富集到TME中的4-1BB激动剂活性的战略最近已睁开到临床开拓:瘤内(IT)施用mAb,引入肿瘤抗原或肿瘤基质成分的4-1BB的双特异性抗体(bsAb),和颠末过程肿瘤特异性蛋白酶将“masked”的抗体变为“unmasked” 抗体。

       

      2019-07-24BB激动剂为IT mAb治疗供给了抱负的候选药物。因为IT给药最大化使4-1BB激动剂暴露于TME中的淋巴细胞,因此IT给药可以或许减轻用urelumab观察到的剂量依赖的肝毒性感化。别的,抗体扩散到肿瘤外可能激活驻留在下流的淋巴细胞,这可能带来额外的治疗益处。


      目前多个4-1BB靶向的双特异性抗体处于临床前或早期临床开拓阶段,而且已经证明了有盼望的早期数据。详细请参考之前小编的文章:BsAbPK tumor: 如果“爱”请深“爱”;若不“爱”,别走开。该战略的优点是两重的:体系毒性遭到限制,因为激活将局限于表达靶抗原的构造,而且肿瘤介导的4-1BB crosslinking 感化可以或许有用的发挥激动感化(图2)。

      图2. 肿瘤靶向的双特异性抗体增进肿瘤靶细胞附近的T淋巴细胞活化


      对肿瘤特异性蛋白酶的研究和蛋白质工程的新技能的出现为开拓对肿瘤构造具有抉择性免疫治疗mAb创造了令人兴奋的机遇。癌症的标志是TME和周围构造中的蛋白水解活性增长。 TME内蛋白水解活性的增长供给了开拓蛋白水解活化抗体的机遇。一种如许的战略为表达一种含有一段掩蔽抗体结合肽序列的抗体。掩蔽序列与mAb衔接并可以或许在TME内被肿瘤相干蛋白酶如matriptase,尿激酶纤溶酶原激活物或半胱氨酸蛋白酶legumain切割,然后暴露其抗原结合位点,使得抗体发挥活性。已有应用PD-1和PD-L1 mAb的临床前数据证明该战略的有用性。最近,掩蔽版的ipilimumab相对付模范ipilimumab表示出削减的外周T细胞活化的感化. 在应用10mg / kg剂量的食蟹猴中,掩蔽版的ipilimumab没有使Ki-67+ CD4+或CD8+ T细胞增长至用相同剂量的模范ipilimumab观察到的程度。类似的办法可用于富集TME中4-1BB mAb的暴露并防止肝毒性因而成为一种很有吸引力的战略。


      小编总结

      现有的试验和临床数据都明白支撑靶向4-1BB mAb 用于癌症免疫疗法的治疗潜力。>2019-07-24BB在T细胞活化,持久性和记忆中起重要感化,并增长NK介导的ADCC。尽管4-1BB mAb(urelumab)可引起肝毒性,下一代4-1BB靶向战略如何将其抗肿瘤效力与其引起的肝脏毒性分离已睁开大批的研究。目前已经出现了试图将4-1BB激动感化限制在肿瘤微环境中并使全身暴露最小化的多种治疗办法。未来的研究偏向包含>2019-07-24BB在Treg细胞和APCs生物学中的感化,4-1BB与其余免疫调节受体之间的功效性关联感化,和4 -1BB激动剂的长期T细胞重编程感化和毒性机制的研究。跟着咱咱们对4-1BB生物学的懂得的增长,咱咱们开拓有用的抗肿瘤疗法,并防止毒性和开拓预后和治疗性的生物标志物的能力也将提高。

       

      参考文献

      • Cariad Chester, Miguel F. Sanmamed, Jun Wang, and Ignacio Melero, Immunotherapy targeting>2019-07-24BB: mechanistic rationale, clinical results, and future strategies. Blood. 2018; 131>2019-07-24(文章重要参考出处). 

      • Vinay, Dass S., and Byoung S. Kwon. "Role of>2019-07-24BB in immune responses." Seminars in immunology. Vol. 10. No. 6. Academic Press, 1998.

      • Chester, Cariad, Siddhant Ambulkar, and Holbrook E. Kohrt. "4-1BB agonism: adding the accelerator to cancer immunotherapy." Cancer Immunology, Immunotherapy 65.10 (2016): 1243-1248.

      • Segal, Neil H., et al. "Results from an integrated safety analysis of urelumab, an agonist anti-CD137 monoclonal antibody." Clinical Cancer Research 23.8 (2017): 1929-1936.

      • Hinner, Marlon J., et al. "Costimulatory T cell engagement via a novel bispecific anti-CD137/anti-HER2 protein." J Immunother Cancer 3.Suppl 2 (2015): 187.

      • Korman A. Next-generation anti-CTLA-4 antibodies. Paper presented at Annual Meeting ofthe American Association for Cancer Research.>2019-07-24 April 2017.Washington, DC.